心血管疾病血液透析
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Omega-3 PUFA 在血液透析病人的應用 – 對心血管疾病有幫助嗎?

純的 EPA 也許可以降低血液透析病人心血管疾病的風險

傳統介入方式無法減少血液透析病人心血管疾病的風險

慢性腎臟病是心血管疾病的重要危險因子。一旦有慢性腎臟病,就有非常大的機會有心血管疾病,甚至有個說法是「有慢性腎臟病等於有心血管疾病」。所謂心腎症候群的第四型 (cardiorenal syndrome, CRS type 4)1,指的是慢性腎臟病導致心肌病變所引起的心臟衰竭。血液透析的患者,至少有 40% 是死於心血管疾病,這個比率是一般族群死於心血管疾病的15倍2

針對一般族群,減少心血管疾病風險的介入方式,比較重要的有 1)控制血壓 2)減重 3)statin 治療。那麼這三種方式,對血液透析病人也適用嗎?

1) 控制血壓:絕大部分的研究顯示,血液透析的病人把血壓控制好,無法降低心血管疾病事件或死亡率,甚至高一點的血壓可以減少病人的死亡率3

2) 減重:在一般族群,過重或肥胖的病人減重,可以降低心血管疾病的風險,但這在血液透析的病人卻是相反的結果,肥胖對透析病人反而有保護作用。較胖的透析病人,他們的整體死亡率、心血管疾病死亡率都會比較低,體重過輕或是較瘦的病人死亡率反而是比較高的4

3) statin 治療:statin 在一般族群,不同的研究皆證明可以降低心血管疾病的發生率與死亡率,但是這個效果隨著慢性腎臟病腎功能的惡化,卻越來越不明顯,甚至到了末期腎病的階段,幾乎看不出 statin 對心血管疾病的保護效果。我們可以從比較大規模的臨床實驗 2005 年的 4D study5、2009 年的 AURORA study6 以及 2011 年的 SHARP study7來得到驗證。(Table 1)

 

Table 1 4D study、AURORA study 與 SHARP study 之研究設計與結果

 

4D study (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie) 研究 atorvastatin 在血液透析病人預防心血管事件與死亡率的效果,結果在第一年時,發生心血管事件或死亡的百分比,在治療組與對照組分別是 12.6% 與 11.2%;在第三年時,治療組與對照組分別是 31.9% 與 30.5%,在這兩個時間點的觀察在統計上沒有差異。令人意外的,治療組的致死性中風的發生率還顯著比對照組高 (relative risk 2.03, p=0.04)5

AURORA study (A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assessment of Survival and Cardiovascular Events) 研究 rosuvastatin 在血液透析病人預防心血管事件與整體死亡率的效果,在每一百個病人年,發生心血管事件的次數,在治療組與對照組分別是 9.2 次與 9.5 次,整體死亡數在治療組與對照組分別是 13.5 次與 14.0 次,以上兩者皆沒有統計學上的差異6

SHARP study (Study of Heart and Renal Protection) 研究 simvastatin 加上 ezetimibe 在 CKD 族群預防心血管事件的效果,總共收集了 9270 位 CKD 個案,其中 3023 位是血液透析病人。如果整體來看,發生心血管事件的百分比,在治療組與對照組分別是 11.3% 與 13.4%,這個差異在統計學上是高度有意義的 (p=0.0021),有治療心血管事件的風險下降了 17%。但如果單看血液透析的病人發生心血管事件的百分比,在治療組與對照組分別是 15.2% 與 15.9%,兩者的差異性不大7

所以在血液透析的病人,即使有使用 statin 的病人 LDL 有下降,但與沒有使用 statin 的病人比較,兩者心血管疾病的發生率跟死亡率都是沒有差異的。根據這些結果,2013 KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease 針對 statin 的使用,若病人已經在進行血液透析治療才發現血脂肪異常,不建議使用 statin,因為對心血管沒有益處,若病人在透析之前已經在使用,那麼就繼續使用之8

所以以上控制血壓、減重與 statin 治療對血液透析病人來說,無法達到減少心血管疾病風險的效果。

 

血液透析病人的心血管疾病的風險來自多重因素

為什麼使用 statin 可以降低血液透析病人的 LDL 數值,卻無法降低心血管事件的發生率與死亡率呢?可能是因為血脂肪異常並非末期腎病病人發生心血管疾病的必要條件,血脂正常的血液透析病人粥狀動脈硬化形成的速度仍較一般人群為快,這可能跟血液透析病人 LDL、chylomicron 代謝異常與 HDL 的缺陷失能有關。因此單純只處理血脂肪數值異常的問題,並無法降低血液透析病人心血管疾病的風險9

 

除此之外,慢性發炎氧化壓力可能是加重血液透析病人心血管疾病風險的因素。血液透析病人會有比較多的氧化壓力與發炎現象,可能因素有10

  • 血液與人工腎臟透析膜的交互作用
  • 潛藏的感染
  • 導管的放置
  • RAA (renin-angiotensin-aldosterone) 系統被活化
  • Nitric oxide 代謝功能不良
  • 抗氧化以及細胞保護分子的缺乏

 

因為上述發炎與氧化壓力增加的問題,血液透析病人的脂蛋白代謝有以下問題10

  • 血液透析病人的病人 LDL 的氧化會增加,這會加速粥狀動脈硬化的形成。
  • TRL remnants 與 (triglyceride-rich lipoprotein remnants) 在末期腎病病人的代謝也出了問題,這可能跟脂蛋白酶 (lipoprotein lipase) 缺乏有關,導致 TRL remnants 累積。TRL remnants 過高會促進巨噬細胞變成泡沫細胞,也會加速粥狀動脈硬化的形成11
  • HDL的結構與功能也會改變,導致 HDL 的抗氧化、抗發炎、運送膽固醇以及阻止泡沫細胞形成的作用失效12

 

另外一般族群的心血管疾病,以粥狀動脈硬化進行造成的血管阻塞病變為主,但是血液透析病人心血管疾病的病生理過程,可能還包含動脈硬化 (arteriosclerosis)心肌病變 (cardiomyopathy)惡性心律不整造成猝死,而這些病生理過程是 statin 無法改善的。

綜合以上的機轉,也許可以解釋為什麼使用 statin 治療,在血液透析病人預防心血管疾病的結果是無效的。

 

Omega-3 PUFA 在血液透析病人的應用

Omega-3 PUFA 在細胞膜的生理、細胞訊號傳遞、新陳代謝、細胞凋亡、氧化作用以及發炎等有著千變萬化的生物效應,因此被應用在許多醫療上的狀況,例如被認為能穩定心臟的細胞膜,所以也許可以降低病人惡性心律不整以及猝死的機率。有許多文獻指出慢性腎臟病的病人,血液中的 Omega-3 PUFA 是比較低的,因此補充的話可能可以得到一些好處。

那麼在血液透析的病人,使用 Omega-3 PUFA 補充品對心血管疾病有實質的幫助嗎?目前使用 Omega-3 PUFA 來評估對血液透析病人心血管疾病風險是否有幫助的研究如下:(Table 2)

 

Table 2 Omega-3 PUFA 使用在血液透析病人減少心血管風險之研究

 

2006 Svensson 等人研究 DHA+EPA 的 Omega-3 PUFA (Omacor),對血液透析病人心血管疾病的保護效果。最後結果發現,發生心血管事件或心血管死亡的百分比,在治療組與對照組分別是 60.2% 與 57.3%;整體死亡率在治療組與對照組分別是 33% 與 29.1%,統計上沒有差異。也就是說對心血管事件次級預防與整體死亡率沒有助益,話雖如此,但有使用 Omega-3 PUFA 那一組,發生心肌梗塞的機會卻很明顯的比較小 (治療組與對照組分別是 3.9% 與 12.6% HR=0.3 P=0.036)13

2012 FISH study 主要是研究 DHA+EPA 的 Omega-3 PUFA,在人工瘻管通暢性的研究,病人在開完人工瘻管之後追蹤了一年,也統計一年中發生至少發生一次心血管事件的百分比,結果在治療組與對照組分別是 9.1% 與 17.5%,統計上沒有差異。但是在治療組,追蹤一年結束時,治療組沒有發生心血管事件的百分比是有意義的較高 (治療組與對照組分別是 88% 與 75% HR=0.43 P=0.04)14

 

Borow 等人分析 EPA 使用在血液透析病人能夠得到心血管益處的機轉10,發現有三個日本的研究指出,純的 EPA 有助於降低透析患者的整體死亡率與重大心血管事件的風險,分述如下:

Nasu 等人使用 1.8g EPA 於血液透析病人,為期 2 年,分析發生心血管事件的百分比,在治療組與對照組分別是 17.1% 與 30.7%。發生心血管死亡的百分比,在治療組與對照組分別是 2.6% 與 12.6%。使用 EPA 讓血液透析病人心血管事件風險降低 50% (P=0.039),心血管死亡風險降低 80% (P=0.037)15

Umemoto 等人使用 0.9g EPA 於血液透析病人,為期 3 年,分析發生心血管死亡與整體死亡的風險差異。研究結果,治療組與對照組比較,心血管死亡風險下降了 59% (HR=0.41、P=0.039),整體死亡風險下降了 47% (HR=0.53、P=0.023)16

Inoue 等人使用 1.8g EPA 於血液透析病人,為期 3 年,分析治療組與對照組整體死亡的風險差異。研究結果,整體死亡率在治療組與對照組分別是 11.8% 與 24%,整體死亡風險降低 58% (HR=0.417、P=0.044)17

 

但是以上三個純 EPA 的研究有一些限制,因為這三個研究都是日本的研究。和西方國家相較起來,日本人的血液透析病人壽命本來就比較長,攝取食物中 Omega-3 PUFA 本來就比較多,不知這是否會影響研究結果。另外其中兩篇是壁報論文發表15,17,研究設計不知是否嚴謹,後來沒有發表正式的論文,連日文的論文都找不到。

 

EPA 對血液透析病人心血管有益的機轉

所以目前為止,有關 Omega 3-PUFA 在降低血液透析病人心血管疾病風險的研究,數量不多,與之前 statin 用於血液透析病人的研究比起來都算是都是小規模的研究。到目前為止的研究,DHA 與 EPA 混合的 Omega 3-PUFA 大致上沒有降低血液透析病患心血管風險的效果,但是有一個研究發現可以降低再次發生心肌梗塞的機會13倒是有三個日本的研究結果,都指出 純的 EPA 有助於降低透析病人的心血管疾病風險、心血管死亡率或整體死亡率,但是研究的規模不大,以實證的效力來說證據較不足。

KDOQI CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR NUTRITION IN CKD-2020 UPDATE18 建議,若是為了血液透析降低死亡率或心血管事件,不建議常規處方 Omega 3-PUFA。但是若血液透析病人有血脂異常的問題,則建議也許可以處方 Omega-3 PUFA 來降低 TG/LDL 與提高 HDL 。到目前為止,大部分的研究都顯示使用 statin 對血液透析病人的心血管問題沒有助益,那麼 KDOQI 建議使用 Omega-3 PUFA 來治療血液透析病人血脂異常的目的、可以得到的益處是什麼,並沒有講得很清楚。

前面提到,血液透析病人心血管疾病的風險增加,可能和血脂數值異常以及一般族群的傳統危險因素無關。氧化壓力以及慢性發炎在透析病人的心血管疾病可能扮演了重要的角色。所以 EPA 也許是一個潛在可以減少血液透析病人心血管疾病風險的治療方式,因為 EPA 有以下的作用10 :(Figure 1)

 

Figure 1 EPA 對血液透析病人心血管負擔的益處

 

  • EPA 可以降低 TG 與 TRLs,但不會增加 LDL。
  • EPA 可以減少發炎,Omega-3 PUFA 本身就是抗發炎的物質。血液透析病人血液中的 EPA 越低,IL-6 與 TNF-alpha 就越高。
  • EPA 可以減少氧化壓力,改善內皮細胞功能、減少 LDL 被氧化,讓 HDL 恢復抗氧化與抗發炎的功能。
  • 血液透析病人血液中 EPA 較低,因此 EPA/AA 的比值也較低。這個較低的比值與動脈粥狀動脈硬化有相關性。

 

結論

Omega-3 PUFA 對心血管疾病有助益,一直是一個傳說,大家都覺得可能有幫忙,可是 JAMA 2012 的薈萃分析研究19卻發現對心血管疾病的預防與心血管死亡率的下降沒有幫助。之後的研究顯示混合性 DHA+EPA 的 Omega 3-PUFA (Omacor) 對 Post-MI 次級預防有效,但混合型的 Omega 3-PUFA 一直看不出對心血管疾病的初級預防有效果,直到 2019 年 REDUCED-IT study 研究結果發表20,已經使用 statin 的病人,高劑量、純的 EPA 對心血管疾病的初級預防與次及預防有效,但是很可惜 REDUCED-IT study 只收到慢性腎臟病第三期的病人,並沒有把第四、第五期與接受血液透析的病人包含在裡面。

EPA 和 DHA 比較起來,EPA 更有其獨特的作用可以改善慢性發炎與氧化壓力,阻止動脈硬化斑塊的進展。這也許可以解釋為什麼純的 EPA 用於一般族群的心血管疾病的初級預防有效,但混合型的 DHA+EPA 卻無效,有可能是 EPA 劑量的問題,或是 EPA 的好處被 DHA 抵銷了。

而血液透析病人的心血管風險,有一大部分的原因可能因為慢性發炎也氧化壓力的問題所導致,這一部分不是單靠改善血脂肪數值異常可以處理的。EPA 不同於 DHA 的獨特作用,可以改善慢性發炎與氧化壓力,也許這一部分可以補足單獨使用 statin 無法降低心血管風險與死亡率的問題。

那麼,在更大規模的研究結果出來之前,血液透析病人應不應該超前部署,服用 EPA 來降低心血管疾病的風險與其他問題呢?

 

這個問題很難回答,個人比較偏向使用應該有好處,理由如下:(Figure 2)

 

Figure 2 血液透析病人使用 EPA 可能可以得到的好處

 

  • 至少目前 EPA 使用在血液透析病患,著眼於降低心血管疾病的風險的研究是有幫助的,雖然研究規模不大15,16,17
  • EPA 沒什麼特別的副作用,頂多是胃腸不適,高劑量造成出血的問題也沒有想像中那麼明顯20,21
  • EPA 除了對心血管有獨特的好處之外,現在也有越來越多的證據顯示 EPA 對憂鬱與焦慮有輔助治療的效果,鑒於血液透析病人是是憂鬱焦慮的好發族群,選擇適當的個案處方給予,說不定會有好處,當然這個部分需要相關的研究來證明,目前已經兩個研究支持這樣的做法22,23
  • 血液透析病患若 TG 超過 500mg/dL,仍然有發生急性胰臟炎的風險,這個時候使用 EPA 來降低 TG,會是比 fibrate 更好的選擇,特別是病人同時已經有在服用 statin 的情況之下。
  • 造成血液透析管路失能的原因非常多,已經有研究指出新開的人工瘻管,如果服用 Omega-3 PUFA,日後的通暢率會比較好14
  • 造成尿毒瘙癢症的相關因素非常多,其中一項是慢性發炎的問題,而 Omega-3 PUFA 可以抑制發炎與氧化壓力,有一些小規模的研究也顯示用在尿毒搔癢症是有效果的24

 

預防心血管疾病,其實應該要在 CKD 的早期就開始,因為隨著腎功能的惡化,單純使用 statin 來保護心血管,會越來越沒有效果,到了血液透析階段,單獨使用幾乎是無效。如果能在 CKD 的早期就使用 statin+EPA,說不定有助於讓日後心血管的風險降到更低,也希望日後有大規模、長時間、設計嚴謹的研究來探討這個可能性。

 

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參考資料

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