從 phlorizin 到 gliflozin：SGLT2 抑制劑如何成為藥物

找到一個藥物標的，和做出一顆能讓人服用的藥，是兩件完全不同的事。

在上篇〈從 phlorizin 到 SGLT2：腎臟排糖機轉如何被發現〉中，我們看到研究者如何從 phlorizin 造成尿糖的現象，一路理解腎臟葡萄糖再吸收、鈉—葡萄糖共同運輸，以及鈉—葡萄糖共同運輸蛋白 1 與 2（sodium–glucose cotransporter 1 and 2, SGLT1 and SGLT2）的分子身分。正常情況下，近端小管前段的 SGLT2 負責回收大部分濾過的葡萄糖，較後段的 SGLT1 再把剩餘部分收回。從原理上看，只要選擇性抑制 SGLT2，就能把一部分葡萄糖留在尿液中，以不依賴胰島素的方式降低血糖。

但 phlorizin 本身不是理想藥物。從這個天然物走到 dapagliflozin、canagliflozin 與 empagliflozin，中間還要跨過口服吸收、化學穩定性、選擇性與作用時間等一道道障礙。這一篇要追的，就是研究者如何把一個好用的實驗工具，改造成真正能進入臨床的 gliflozin。

phlorizin 先證明「透過排糖降低高血糖」的概念

phlorizin 很早就被用來製造腎性尿糖（renal glucosuria），但它成為糖尿病治療概念的重要轉折，發生在 SGLT2 完成分子鑑定以前。

1987年，Luciano Rossetti、David Smith、Gerald Shulman、Demetrios Papachristou 與 Ralph DeFronzo 研究部分胰臟切除後出現持續高血糖的大鼠。研究者使用 phlorizin 將血糖降回正常範圍，結果原本降低的胰島素敏感性也恢復正常；停用 phlorizin 後，高血糖與胰島素阻抗則再度出現。[1]

這項研究直接證明的不是 phlorizin 已經可以當成糖尿病用藥，而是持續高血糖本身就可能降低組織對胰島素的反應。當研究者在沒有提高胰島素濃度的情況下，藉由增加尿糖排出來降低血糖，胰島素敏感性也隨之改善。這個結果提供了「葡萄糖毒性」（glucotoxicity）的重要體內實驗證據，也成為後來「不依賴胰島素、透過腎臟排糖降低血糖」的概念驗證之一。

不過，這項研究發表時，SGLT2 的分子身分尚未獲得確認。它能回答的是「用 phlorizin 降低高血糖，能否改善胰島素敏感性」，不能直接證明「選擇性抑制 SGLT2」的效果。原因是當時使用的 phlorizin 不只影響 SGLT2，也會影響 SGLT1 與其他葡萄糖運輸系統。

為什麼不能直接把 phlorizin 做成藥？

phlorizin 的生理作用很有吸引力，成藥條件卻不理想。

第一個問題是化學穩定性。phlorizin 是 O-glucoside（O-醣苷）：它的葡萄糖部分與 aglycone（醣苷配基，也就是非醣部分）之間，透過一個氧原子連接，形成 O-glycosidic bond（O-醣苷鍵）。這種連接方式容易在腸道被酵素切斷，因此口服後能以完整形式進入體內的比例偏低。[2]

phlorizin 被分解後，會產生 phloretin，也就是它的 aglycone（非醣部分）。phloretin 除了影響鈉—葡萄糖共同運輸，也會抑制葡萄糖運輸蛋白（glucose transporter, GLUT）這類不依賴鈉離子的葡萄糖運輸系統。[2] GLUT 分布在許多組織，不是研發腎臟 SGLT2 抑制劑時希望一起阻斷的對象。因此，phloretin 對 GLUT 的影響屬於藥物設計上不希望出現的「標的外作用」（off-target effect）：也就是藥物除了作用在預期標的，還影響其他分子或生理路徑，可能帶來難以預測或不需要的效果。

第二個問題是選擇性。phlorizin 會抑制 SGLT2，也會抑制腸道與腎臟的 SGLT1。SGLT1 對小腸吸收葡萄糖與半乳糖很重要；人體 SLC5A1 功能缺損會造成嚴重的葡萄糖—半乳糖吸收不良、腹瀉與脫水。若目標是長期治療糖尿病，研究者希望保留腎臟排糖效果，同時盡量避開腸道 SGLT1。

因此，一顆理想候選藥至少需要做到四件事：可以口服、能抵抗體內水解、對 SGLT2 有足夠選擇性，而且在人體內維持足夠久的有效濃度。

T-1095：跨出口服成藥的第一步

1990年代，Tanabe Seiyaku 團隊沿著 phlorizin 的結構發展 T-1095。它仍屬於 O-glucoside 路線，但被設計成可以口服吸收的前驅藥（prodrug）；進入體內後，再轉換成真正具有抑制作用的 T-1095A。

1999年，Akira Oku、Kiichiro Ueta 等人報告，口服 T-1095 能在糖尿病動物中增加尿糖排泄、降低血糖，長期給藥也能降低糖化血色素（glycated hemoglobin, HbA1c），並改善部分代謝異常。[3]

2001年的後續研究使用 db/db 小鼠。這是一種因瘦體素受體功能異常，會出現肥胖、胰島素阻抗與高血糖的第2型糖尿病遺傳模型。研究中，單次與長期口服 T-1095 均增加尿糖並改善血糖控制。[4] 這項結果仍屬於特定遺傳性動物模型的證據，不能直接當成人體療效。

T-1095 的歷史地位很重要：它證明 phlorizin 類結構可以透過前驅藥設計變成可口服的化合物，並在動物中產生可預測的腎臟排糖效果。

但稱號必須精確。T-1095 適合被稱為「早期可口服的 SGLT 抑制劑候選藥」，卻不宜不加限定地稱為第一個現代選擇性 SGLT2 抑制劑。它尚未解決所有 SGLT1 選擇性與 O-glucoside 連接的限制，也沒有成為後來主流的上市 C-glucoside。

O-glucoside 進入人體：sergliflozin 與 remogliflozin

在 C-glucoside 成為主流以前，O-glucoside 路線已經走進早期人體研究。

Kissei Pharmaceutical 發展的 sergliflozin etabonate 是 sergliflozin 的前驅藥，後來進入 GlaxoSmithKline 的開發計畫。2010年發表的第一期臨床試驗（Phase I clinical trial）顯示，口服後前驅藥很快轉成活性成分；健康受試者與第2型糖尿病受試者都出現隨劑量增加的尿糖。不過，活性成分的血中濃度半衰期約只有 0.5至1小時，排糖效果也大致跟著血中濃度變化。[5]

remogliflozin etabonate 是另一個 O-glucoside 前驅藥。臨床試驗登錄資料記載，這項首次人體劑量遞增研究於 2004年9月至 2005年1月執行；完整結果到 2013年才正式發表。[6,7] 研究顯示，藥物可迅速轉成 remogliflozin，並在健康受試者與第2型糖尿病受試者中造成隨劑量增加的 24小時尿糖排泄。

這些計畫未成為 2012至2014年最早在歐美主要市場核准的產品，卻完成了重要工作：它們證明以 SGLT2 為主的口服抑制在人體確實能產生可量測的排糖反應，而且這項反應會隨劑量與藥物暴露量改變。這些結果同時提供了早期人體藥物動力學（pharmacokinetics, PK）與藥效學（pharmacodynamics, PD）資料：PK 描述藥物進入人體後的濃度與時間變化，PD 則觀察藥物對身體產生的效果，在這裡主要就是尿糖排泄量。

從研發史來看，sergliflozin 與 remogliflozin 不是毫無價值的旁支，而是連接 T-1095 與後來 C-glucoside 的人體證據。

關鍵化學轉折：把 O 鍵換成 C–C 鍵

真正改變這類藥物成藥性的，是葡萄糖部分與非糖部分之間連接方式的改造。

O-glucoside（O-醣苷）與 C-glucoside（C-醣苷）名稱中的 O 和 C，指的是連接處的原子。phlorizin、T-1095 與其他 O-glucoside 的葡萄糖和非醣部分之間隔著一個氧原子，這個連接處較容易被體內酵素切斷。C-glucoside 則讓葡萄糖的碳原子與非醣部分的碳原子直接形成碳—碳鍵（carbon–carbon bond, C–C bond），較不容易被酵素水解。因此，這類化合物在體內通常更穩定，也較有機會維持足夠長的作用時間，朝每日1次的口服用藥發展。

Bristol-Myers Squibb（BMS）的 C-aryl glucoside SGLT2 抑制劑專利家族，可追溯的最早優先權日為 1999年10月12日，核心發明人包括 Bruce Ellsworth、William Washburn、Philip Sher、Gang Wu 與 Wei Meng。[11]

「最早優先權日」不是專利獲准日。它是這一系列相關專利在主張發明優先順序時，可以往前追溯的最早申請基準日。這份專利資料顯示，BMS 至遲在 1999年已經開始把 C-aryl glucoside 當成 SGLT2 抑制劑的重要研發方向；但單憑這個日期，不能認定 dapagliflozin 當時已被選為正式候選藥，更不能把它當成首次人體給藥的日期。

接下來幾年，不同藥廠各自把 C-glucoside 發展成能進入臨床的候選藥，其中最具代表性的三條路線，便是 dapagliflozin、canagliflozin 與 empagliflozin。

dapagliflozin：從 BMS 的 C-aryl glucoside 研發起步

涵蓋 dapagliflozin 的後續 BMS 專利家族，可追溯的最早申請基準日為 2002年5月20日。[12] 2008年，Wei Meng 等人在藥物化學論文中完整報告 dapagliflozin（當時代號 BMS-512148）的發展過程。研究顯示，這個 C-aryl glucoside 對 SGLT2 具有強效力與較高選擇性，在動物實驗中也呈現預期藥效，因而進入臨床開發。[8]

論文中的 ADME，是藥物的吸收、分布、代謝與排泄（absorption, distribution, metabolism and excretion）四個過程的縮寫。它們用來評估藥物能否進入體內、到達作用部位、如何被轉化，以及多快離開身體。因此，「具有適合繼續開發的 ADME 特性」不是籠統地說「藥很好」，而是指它在這些成藥關鍵條件上具有繼續進入臨床研究的潛力。

2009年，健康受試者的單次與多次給藥研究發表。dapagliflozin 造成隨劑量增加的尿糖排泄，並呈現支持繼續開發的 PK 與耐受性結果。[13] 同年發表的 12週第2型糖尿病研究，也觀察到尿糖增加、血糖改善與體重下降。[14]

因此，dapagliflozin 的研發歷程不適合濃縮成單一的「發現日」：1999年反映的是 BMS 已開始布局 C-aryl glucoside 平台型專利；2002年是涵蓋 dapagliflozin 的後續專利家族可追溯的最早申請基準日；2008年才有完整的藥物發現論文，2009年則出現早期人體研究論文。這些日期分別代表專利布局、化合物發展與臨床研究的不同階段。

canagliflozin：Tanabe 路線從 T-1095 走向 C-glucoside

canagliflozin 的歷史可追溯到 Tanabe 對 T-1095 與腎臟 SGLT 抑制的長期研究。相關 C-glucoside 專利家族可追溯的最早申請基準日為 2003年8月1日，發明人包括 Sumihiro Nomura、Eiji Kawanishi 與 Kiichiro Ueta。[15]

2010年，Nomura 等人正式發表 canagliflozin（當時代號 TA-7284）的藥物發現論文。[9] 這個 C-glucoside 後來也以 JNJ-28431754 的代號進入 Janssen 開發。2011年發表的健康受試者單次給藥研究顯示，藥物可以增加尿糖排泄，並提供早期人體 PK／PD 資料。[16]

canagliflozin 這條路線的意義，不只是又一個 C-glucoside，而是顯示早期 T-1095 所累積的生物學與藥理經驗，如何被帶入更穩定、更適合臨床使用的化學骨架。

empagliflozin：Boehringer Ingelheim 的 BI 10773

Boehringer Ingelheim 的 glucopyranosyl-substituted benzene 專利家族，可追溯的最早申請基準日為 2004年3月16日；發明人包括 Frank Himmelsbach、Matthias Eckhardt、Peter Eickelmann、Edward Barsoumian 與 Leo Thomas。[17] 其中的臨床候選藥 BI 10773，後來命名為 empagliflozin。

臨床前研究顯示，empagliflozin 對 SGLT2 具有強效力與高選擇性，並能在糖尿病動物中增加尿糖、降低血糖。[10] 2013年發表的第 IIb 期臨床試驗納入 408名第2型糖尿病患者；經過 12週治療，empagliflozin 5 mg、10 mg 與 25 mg 組的 HbA1c 均呈現隨劑量增加的降低。[18]

部分 empagliflozin 的第一期臨床試驗論文，發表時間晚於試驗實際執行時間。因此，建立精確年表時，不能直接把論文發表年份當成首次人體給藥年份；若要確定第一次給藥的日期，還需要核對臨床試驗登錄的歷史版本或法規審查文件。

2012至2014年：到底誰才是「第一個」？

到了法規核准階段，最容易出現的歷史錯誤，是只寫「第一個 SGLT2 抑制劑」，卻沒有說明指的是哪個國家或哪一種定義。

dapagliflozin 最早在歐盟取得重大進展。歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）的人用藥品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP）於 2012年4月19日提出正面意見；Forxiga 隨後於 2012年11月12日取得全歐盟有效的上市許可。[19] 以 dapagliflozin、canagliflozin 與 empagliflozin 三者比較，它是最早在歐美主要市場獲准的藥物。

美國的次序不同。美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）於 2013年3月29日核准 canagliflozin（Invokana），使它成為美國第一個獲准的 SGLT2 抑制劑。[20]

dapagliflozin 的美國審查較為曲折。第一次審查時，FDA 注意到膀胱與乳房腫瘤案例數不平衡，以及可能的肝臟安全性訊號，因而要求補充資料。[21] 這些是當時的安全性訊號與不確定性，不等於已經證明 dapagliflozin 會導致癌症或肝損傷。補充審查後，FDA 於 2014年1月8日核准 Farxiga。[22]

empagliflozin 則於 2014年5月22日取得歐盟上市許可，並於 2014年8月1日獲 FDA 核准 Jardiance。[23,24]

因此，「第一」至少有四種答案：phlorizin 是最早的天然 SGLT 抑制工具；T-1095 是早期可口服的 SGLT 抑制劑候選藥；dapagliflozin 是三款代表藥中最早獲歐盟核准者；canagliflozin 則是美國第一個獲 FDA 核准的 SGLT2 抑制劑。只要少了限定詞，原本正確的歷史就很容易變成錯誤敘述。

從工具分子到臨床藥物

從 phlorizin 到 gliflozin，真正的突破不是某一天突然「發現 SGLT2 抑制劑」，而是一連串不同層次的問題被逐一解決。

phlorizin 證明阻斷腎臟葡萄糖再吸收可以造成排糖；1987年的動物研究讓降低高血糖與改善葡萄糖毒性的概念更具體；T-1095 跨出了口服前驅藥的一步；sergliflozin 與 remogliflozin 等 O-glucoside 將可預測的排糖反應帶進人體；C-glucoside 則以更穩定的 C–C 鍵，為長效、口服與選擇性優化打開道路。

到 2014年，dapagliflozin、canagliflozin 與 empagliflozin 都已走過早期臨床與主要市場的核准關卡。這仍不是 SGLT2 抑制劑歷史的終點。2015年以後，大型心血管、心臟衰竭與腎臟結局試驗，將這群藥物從降血糖工具推向心腎治療的重要位置。但那是另一段故事，也應該留給另一篇文章完整說明。

參考資料

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