dapagliflozin 的誕生 – 從降血糖藥到心腎治療的起點

現在提到 dapagliflozin，許多人首先想到的是心衰竭與慢性腎臟病。可是，這顆藥一開始並不是為了保護心臟或腎臟而設計的。它最初的任務很單純：阻斷腎臟回收葡萄糖，讓多餘的糖分隨尿液排出，以降低血糖。

從一個降血糖的構想到全球上市，dapagliflozin 經歷了化學結構改良、候選藥篩選、早期人體試驗、跨國合作與法規審查。後來令人意外的心腎效益，則是下一段故事。

從腎臟開始

人體每天會從腎絲球過濾大量葡萄糖，再由近端腎小管幾乎全部回收。鈉—葡萄糖共同運輸蛋白 2（sodium–glucose cotransporter 2, SGLT2）負責其中大部分工作。只要抑制 SGLT2，就能減少葡萄糖再吸收，讓葡萄糖隨尿液排出。

這個概念並不新。早期研究已知道天然物 phlorizin 會造成尿糖，但它容易被代謝分解，口服效果與選擇性也不理想，並不適合直接成為長期使用的藥物。真正的挑戰，是做出一個穩定、可口服，而且能較精準抑制 SGLT2 的分子。

改造關鍵結構

早期化合物多屬 O-glucoside（O-醣苷），糖與其他結構之間的氧鍵容易被體內酵素分解。藥物化學團隊後來改用碳—碳鍵連接糖基與芳香環，形成較穩定的 C-aryl glucoside 平台。

這項改變看似只是調整一個化學鍵，實際上卻讓分子較不容易被酵素分解，改善了口服後的代謝穩定性。研究人員再從大量相近結構中，比較抑制能力、SGLT2 選擇性、口服吸收、代謝及臨床前安全性，最後選出適合每日一次給藥的 dapagliflozin。[1–3]

這也是為什麼藥物的誕生很難只歸功於某一個人。專利發明人、藥物化學研究者、臨床前研究者及後來的人體試驗團隊，各自完成不同的一段工作。

代號代表什麼？

在取得正式通用名以前，候選藥通常先使用公司的內部代號。dapagliflozin 早期曾稱為 BMS-512148，代表它是 Bristol-Myers Squibb（BMS）研發組合中的候選化合物。

文獻中還會看到 MB102001、MB102002、MB102003 或 MB102008。這些不是另外四種藥，也不是 dapagliflozin 曾經使用過的四個藥名，而是不同臨床試驗的研究編號：

• MB102001：先在健康受試者中測試單次劑量，觀察吸收、安全性與尿糖排出。
• MB102002：連續每日給藥，確認體內暴露與藥效能否維持穩定。
• MB102003：進入第二型糖尿病病人，觀察尿糖與血糖的變化。
• MB102008：較完整的第二期臨床試驗，用來評估降血糖效果並協助選擇後續劑量。

這一連串試驗先回答三個基本問題：藥物吃進去後能否被吸收？能不能穩定增加尿糖？能不能真正降低糖尿病病人的血糖？結果支持 dapagliflozin 採每日一次給藥，也讓它得以進入更大規模的第三期臨床試驗。[4–7]

早期研究也讓開發團隊看見一件重要的事：劑量增加到一定程度後，尿糖排出與降血糖效果便接近上限；即使再增加劑量，效果也不會明顯增強。這些資料協助研究者在療效與安全性之間取捨，讓後續開發逐步收斂到 5 mg 與 10 mg 等實用劑量。藥物在體內主要轉變為不具活性的 3-O-glucuronide，原形藥由尿液排出的比例不高，也支持每日一次的給藥方式。[5–7]

當時研究的核心仍是降血糖。尿糖、體重、血壓或腎臟血流動力學的變化，可以讓人提出心腎效益的假說，卻還不能證明它能減少心衰竭住院或延緩腎衰竭。

兩家公司接力

dapagliflozin 的早期專利、候選藥選擇及初期開發主要來自 BMS。2007 年，BMS 與 AstraZeneca 宣布建立糖尿病藥物的全球共同開發與共同商業化合作。BMS 帶入原有藥物資產，AstraZeneca 則加入後續大型臨床開發、法規申請與全球商業化。[8]

2013 年底，AstraZeneca 進一步收購 BMS 糖尿病業務的整體權益，並於 2014 年 2 月完成交易。移轉的不只是某一件專利，也包括臨床資料、開發與商業化權利、供應及相關營運。此後，dapagliflozin 的全球發展逐漸由 AstraZeneca 主導。[9,10]

上市前的波折

dapagliflozin 在美國的第一次上市申請並不順利。美國食品藥物管理局（US Food and Drug Administration, FDA）審查時注意到膀胱癌、乳癌、肝臟安全性與心血管風險等訊號，要求公司提出更多受試者暴露及對照資料。2012 年，FDA 發出完整回覆函（complete response letter），代表現有資料還不足以完成核准，而不是已經證實這顆藥會致癌或造成肝毒性。

補充更多臨床資料後，FDA 認為整體效益與風險可以支持上市，但仍要求持續追蹤心血管及其他安全性問題。這段歷史很重要：法規機關看到的是需要繼續確認的「安全訊號」，並不是已經確立的因果關係。[11,12]

這項要求也留下意料之外的後續影響。2008 年後，新型降血糖藥必須以更完整的臨床資料排除不可接受的心血管風險；原本的問題是「這顆藥會不會傷害心臟」，並不是「它能不能治療心衰竭」。然而，正是這些長期追蹤與後續大型研究，逐漸讓 SGLT2 抑制劑超越單純降血糖的價值浮現。

走向全球上市

歐盟在 2012 年率先核准 Forxiga，這是 dapagliflozin 在歐洲與台灣等地使用的商品名。同一成分在美國的商品名則拼作 Farxiga；FDA 於 2014 年 1 月 8 日核准 Farxiga。台灣在 2015 年 1 月 8 日核發 Forxiga 5 mg 與 10 mg 的首次許可證。[12–14]

無論在哪個地區，dapagliflozin 首次上市時的主要身分都是第二型糖尿病的降血糖藥。今天熟悉的心衰竭與慢性腎臟病適應症，是後來經過大型臨床研究才逐步取得。

故事才剛開始

回頭看 dapagliflozin 的早期歷史，它並不是一開始就被當作心腎藥物。研究人員先解決分子不穩定、口服效果不足及選擇性不佳等問題，再透過早期人體研究確認尿糖與降血糖作用，最後經歷跨國合作與嚴格的法規審查，才成為上市藥物。

真正改變它臨床定位的，是上市後接連出現的大型研究。原本為了確認新型降血糖藥不會增加心血管風險而累積的資料，後來逐漸顯示 SGLT2 抑制劑的價值可能遠超過血糖控制。後續文章將先整理 dapagliflozin 的整體心腎證據如何形成，再分別深入幾項改變臨床實務的重要研究。

參考資料

1. Ellsworth BA, Meng W, Patel M, et al. Aglycone exploration of C-arylglucoside inhibitors of renal sodium-dependent glucose transporter SGLT2. Bioorg Med Chem Lett. 2008;18:4770–4773. PMID 18676122；DOI 10.1016/j.bmcl.2008.07.109
2. Meng W, Ellsworth BA, Nirschl AA, et al. Discovery of dapagliflozin: a potent, selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J Med Chem. 2008;51:1145–1149. PMID 18260618；DOI 10.1021/jm701272q
3. Han S, Hagan DL, Taylor JR, et al. Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats. Diabetes. 2008;57:1723–1729. PMID 18356408；DOI 10.2337/db07-1472
4. Komoroski B, Vachharajani N, Feng Y, Li L, Kornhauser D, Pfister M. Dapagliflozin, a novel, selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacol Ther. 2009;85:513–519. PMID 19129749；DOI 10.1038/clpt.2008.250
5. Komoroski B, Vachharajani N, Boulton D, et al. Dapagliflozin, a novel SGLT2 inhibitor, induces dose-dependent glucosuria in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 2009;85:520–526. PMID 19129748；DOI 10.1038/clpt.2008.251
6. Obermeier M, Yao M, Khanna A, et al. In vitro characterization and pharmacokinetics of dapagliflozin and its metabolites in animals and humans. Drug Metab Dispos. 2010;38:405–414. PMID 19996149；DOI 10.1124/dmd.109.029165
7. List JF, Woo V, Morales E, Tang W, Fiedorek FT. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32:650–657. PMID 19114612；DOI 10.2337/dc08-1863
8. AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb. AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb announce worldwide collaboration to develop and commercialise diabetes compounds. 2007 Jan 11. 原始公告
9. Bristol-Myers Squibb. Bristol-Myers Squibb to sell its global diabetes business to AstraZeneca. 2013 Dec 19. SEC 附件
10. AstraZeneca. AstraZeneca completes acquisition of Bristol-Myers Squibb share of global diabetes alliance. 2014 Feb 3. 原始公告
11. US Food and Drug Administration. Farxiga risk assessment and risk mitigation review. 2014. FDA 審查文件
12. US Food and Drug Administration. Farxiga approval letter. 2014 Jan 8. FDA 核准函
13. European Medicines Agency. Forxiga: EPAR. EMA 官方資料
14. 衛生福利部食品藥物管理署。Forxiga 10 mg，衛部藥輸字第 026476 號。TFDA 公開文件