更新：Lorcaserin 因為長期安全性試驗出現癌症發生不平衡，FDA 於 2020 年要求自美國市場撤回。
Lorcaserin 是一種選擇性血清素 5-HT2C 受體致效劑（serotonin 5-HT2C receptor agonist），曾以 Belviq 及 Belviq XR 名義上市。它透過下視丘的食慾調節路徑增加飽足感、減少進食量，搭配低熱量飲食與增加身體活動，用於成人肥胖，或 BMI ≥27 kg/m² 且有至少一項體重相關共病的長期體重管理 [1] [2]。
為什麼這個藥物值得被研發？
肥胖與高血壓、糖尿病、血脂異常、心血管疾病及慢性腎臟病有關；但生活型態治療未必能讓每個人維持足夠的體重下降，因此當時仍需要可長期使用的減重藥物。Lorcaserin 的研發重點，是希望選擇性作用在 5-HT2C 受體，透過增加飽足感抑制食慾。
這項選擇性也有心臟安全性的考量。抑制食慾本身不會直接造成心臟瓣膜疾病；真正受到關注的是另一個血清素受體 5-HT2B。5-HT2C 主要參與中樞神經系統的食慾與飽足感調節，5-HT2B 則存在於心臟瓣膜間質細胞。某些藥物過度刺激 5-HT2B，可能造成瓣膜組織增厚、纖維化與血液逆流。因此，研究者希望提高 lorcaserin 對 5-HT2C 的選擇性，少刺激 5-HT2B，以保留抑制食慾效果並降低理論上的瓣膜毒性風險 [3]。
過去最典型的相關藥物是 fenfluramine、dexfenfluramine，以及俗稱「fen-phen」的 fenfluramine 加 phentermine。這些藥物曾用於減重，後來出現肺高壓與心臟瓣膜病變的警訊；研究認為 fenfluramine 類藥物對 5-HT2B 的作用是重要線索 [4] [5]。這不代表所有抑制食慾藥都會造成瓣膜疾病，也不代表 lorcaserin 已被證實會造成同樣問題；早期 lorcaserin 試驗沒有顯示明確的瓣膜病變增加，但仍有追蹤時間與統計能力限制 [6]。
研究發現：可能有腎臟好處
肥胖可能透過腎絲球壓力增加、腎絲球過度過濾（hyperfiltration）、白蛋白尿，以及脂肪激素（adipokine）對足細胞（podocyte）的影響，增加慢性腎臟病風險。因此，研究者進一步分析減重是否可能改善腎臟結果。
這項研究是 CAMELLIA–TIMI 61 的預先規劃腎臟次分析，不是以 CKD 治療為主要目的的試驗。研究納入 12,000 名過重或肥胖、且有心血管疾病或多項心血管危險因子的受試者，追蹤中位數為 3.3 年 [7]。
結果顯示，使用 lorcaserin 的受試者，腎臟複合終點風險下降 13%；lorcaserin 組發生率為 4.2%／年，安慰劑組為 4.9%／年，風險比（HR）為 0.87。分項結果如下：
| 腎臟結果 | Lorcaserin 組 | 安慰劑組 | 風險比 |
|---|---|---|---|
| 新發生或惡化的白蛋白尿 | 2.7% | 3.1% | 0.86 |
| 腎功能分期明顯變差 | 2.4% | 2.9% | 0.81 |
| 腎臟複合終點 | 4.2%／年 | 4.9%／年 | 0.87 |
表格如何解讀：表中的百分比是研究期間觀察到的事件比例；風險比（HR）小於 1，代表 lorcaserin 組的相對風險低於安慰劑組。例如 HR 0.86 可理解為相對風險約低 14%，但不是每位病人都能減少 14% 的絕對風險。這組結果主要由白蛋白尿與 CKD 分期變差等替代性終點帶動；末期腎病及 eGFR 下降 30% 或 40% 的事件很少，因此不能僅憑這張表判定 lorcaserin 已具有確定的長期腎臟保護效果。
進入末期腎病，或 eGFR 下降 30% 或 40% 的病人都很少，顯示這個研究族群的硬性腎臟終點事件相對少。在沒有高血壓的次群組中，觀察到的治療效果較明顯；不過，次群組結果仍應視為探索性證據。
因此，比較合理的說法是：在一項高心血管風險、過重或肥胖族群的次分析中，lorcaserin 與較低的腎臟複合終點發生率相關。這不能直接解讀成 lorcaserin 已被證實具有獨立的腎臟保護作用，也不能取代 CKD 的標準治療。
為什麼後來下架？
FDA 核准 lorcaserin 時，要求製造商進行長期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，以確認心血管安全性。CAMELLIA–TIMI 61 的主要心血管安全性結果沒有顯示重大心血管事件增加；然而，在約 5 年追蹤中，lorcaserin 組癌症診斷較多：462 人（7.7%），安慰劑組 423 人（7.1%）。Lorcaserin 組共有 520 個原發癌症，安慰劑組為 470 個；FDA 指出胰臟、大腸與肺部癌症在 lorcaserin 組較常見，而且差距隨治療時間增加 [8]。
FDA 先在 2020 年 1 月公布「可能增加癌症風險」的安全性訊號，並說當時尚不能確定因果關係；完成審查後，於 2020 年 2 月 13 日要求製造商自願撤回美國市場，理由是整體風險大於減重效益 [8] [9]。
這不代表每個曾服用 lorcaserin 的人都會罹癌，也不代表研究已證明所有癌症都是藥物直接造成；但對一個減重效果中等、又有其他治療選擇的藥物而言，長期癌症訊號足以改變利益—風險判斷。後續統合分析沒有確認統計上顯著的整體癌症風險，但結果受 CAMELLIA–TIMI 61 強烈影響，並提示部分癌症類型可能增加 [10]。
結論
Lorcaserin 的腎臟次分析提供了有趣的研究訊號：白蛋白尿與 CKD 分期惡化較少，腎臟複合終點下降 13%。但這些結果主要由替代終點帶動，不能把 lorcaserin 寫成已證實的護腎藥物。這個藥物後來因長期安全性試驗出現癌症發生不平衡，FDA 判定利益—風險關係不再有利，於 2020 年要求撤回美國市場；目前不應為了腎臟保護而尋找或使用已撤市的 lorcaserin。
參考文獻
- Smith SR, et al. Discovery and structure-activity relationship of lorcaserin. J Med Chem. 2008;51:305-313. PMID: 18095642
- U.S. FDA. BELVIQ (lorcaserin hydrochloride) label.
- U.S. FDA. Lorcaserin NDA review: pharmacology and valvulopathy concerns.
- Connolly HM, et al. Valvular Heart Disease Associated with Fenfluramine-Phentermine. N Engl J Med. 1997;337:581-588. DOI: 10.1056/NEJM199708283370901
- Jürgens R, et al. The Prevalence of Cardiac Valvular Insufficiency Assessed by Echocardiography in Obese Patients Treated with Appetite-Suppressant Drugs. N Engl J Med. 1998;339:713-718. DOI: 10.1056/NEJM199809103391101
- Smith SR, et al. Multicenter, Placebo-Controlled Trial of Lorcaserin for Weight Management. N Engl J Med. 2010;363:245-256. DOI: 10.1056/NEJMoa0909809
- Scirica BM, et al. Lorcaserin and Renal Outcomes in Obese and Overweight Patients in the CAMELLIA-TIMI 61 Trial. Circulation. 2019;139:366-375. PMID: 30586726
- U.S. FDA. FDA requests withdrawal of Belviq and Belviq XR.
- Sharretts J, et al. Cancer Risk Associated with Lorcaserin—The FDA’s Review of the CAMELLIA-TIMI 61 Trial. N Engl J Med. 2020;383:1000-1002. PMID: 32905671
- Mesquita L, et al. Is lorcaserin really associated with increased risk of cancer? Obes Rev. 2020. PMID: 33258543
原文作者：Dr. Roger
原文來源：原網站文章〈Lorcaserin 有保護腎臟的效果？〉
編輯處理：2026 年翻新；補充研發、上市、腎臟次分析、心臟瓣膜風險與撤市原因。